人体病理学・病態神経科学分野
概要
本講座は人体病理学を重視する立場をとり、実在するヒトの疾患の病理検体を検索し、その本態を培養細胞を用いて解析し、また実験動物で再現することで、病態解明と治療戦略に役立つことを最大の活動目標とする。具体的には、DNA、RNA、蛋白、脂質などの機能分子の動向に注目し、形態学的ならびに定量的手法を駆使して、分子病理学的解析を行う。主な研究テーマを以下に列挙する。
①動脈硬化症のプラーク不安定化における平滑筋と炎症因子の相互作用の解明
②多能性幹細胞由来奇形腫の分化誘導による、移植可能な組織・臓器の形成および分化因子の探索
③脳腫瘍の細胞内代謝および腫瘍進展における微小循環の関与
④福山型先天性筋ジストロフィーにおけるニューロンとグリアの挙動およびその原因遺伝子産物の性質
⑤甲状腺癌の浸潤転移メカニズム
⑥大腸癌の直接浸潤、リンパ管侵襲および静脈侵襲に関する免疫組織化学的検証
⑦成体脳におけるニューロン新生メカニズム
⑧筋萎縮性側索硬化症における酸化ストレス、興奮性神経毒性および炎症の関与
⑨脳梗塞ペナンブラにおけるニューロン保護療法開発に向けた基礎的研究
①動脈硬化症のプラーク不安定化における平滑筋と炎症因子の相互作用の解明
②多能性幹細胞由来奇形腫の分化誘導による、移植可能な組織・臓器の形成および分化因子の探索
③脳腫瘍の細胞内代謝および腫瘍進展における微小循環の関与
④福山型先天性筋ジストロフィーにおけるニューロンとグリアの挙動およびその原因遺伝子産物の性質
⑤甲状腺癌の浸潤転移メカニズム
⑥大腸癌の直接浸潤、リンパ管侵襲および静脈侵襲に関する免疫組織化学的検証
⑦成体脳におけるニューロン新生メカニズム
⑧筋萎縮性側索硬化症における酸化ストレス、興奮性神経毒性および炎症の関与
⑨脳梗塞ペナンブラにおけるニューロン保護療法開発に向けた基礎的研究
研究可能テーマ
(1) 動脈硬化症の本態解明
心筋梗塞や脳梗塞をもたらす動脈硬化性の動脈閉塞は、先進国でがん全般に匹敵する死亡原因となっている。その動脈閉塞の主因となるプラーク不安定化は、脂質コアの増大と線維性被膜の菲薄化が特徴であるが、それがなぜ起きるかはわかっていない。線維性被膜の主成分である平滑筋は、これまで一様に脱分化状態であると考えられてきたが、我々は、その平滑筋の分化度には差異があり、プラークが不安定化した際にはより脱分化した状態であることを見出した。今後は、この平滑筋の脱分化がプラーク不安定化の原因なのか、もしくは脂質コアとの相互作用があるのかについて解明していき、プラーク不安定化の予防・診断・治療に貢献していきたい。
(2) 多能性幹細胞由来未熟奇形腫の分化誘導
ES細胞・iPS細胞といった多能性幹細胞を分化誘導させて、移植可能な組織・臓器を形成するという目標は、未だ細胞レベルの結果にとどまっている。一方で、多能性幹細胞を免疫不全マウスに移植して形成される未熟奇形腫は、悪性腫瘍であるため、移植用としては注目されていない。我々は、こうした未熟奇形腫が、担がん宿主に抗がん剤を腹腔内投与すると、分化した成熟奇形腫に変化する現象を見出した。今後はこの手法を洗練させ、望んだ組織・臓器への分化誘導法を探求していきたい。
(3) 新規治療戦略へ向けた癌代謝制御メカニズムの解明
近年、癌に特徴的な現象として、好気的条件下での解糖系亢進（ワールブルグ効果）や脂質・アミノ酸・核酸合成亢進といった代謝系のリプログラミングが注目されている。これら癌代謝と呼ばれる現象は癌細胞の生存に有利に働くと予想されているが、その制御機序および癌の病態における意義は未だ不明な点が多い。これまでに我々は、細胞内代謝のキープレイヤーとして知られるmTOR複合体が癌代謝の制御に関して中心的な役割を果たしているという新知見を報告してきた。この特徴的な代謝現象の基盤となる分子メカニズムを詳細に検討し、癌の病態における癌代謝の関与の全容を明らかにすることで、現在有効な治療法が少ない悪性脳腫瘍に対する治療戦略へ繋げることを目標とし、分子生物学的手法および包括的OMICS解析を用いて研究を進めている。
(4) 神経組織構成細胞培養系における神経変性疾患関連遺伝子産物の蓄積と毒性の機構解明
過去20年の間に、神経変性疾患病巣細胞に蓄積する異常蛋白が次々に同定されてきた。しかし、異常蛋白の蓄積機構と毒性による細胞死誘導機構の全容はいまだ明らかでにされていない。本研究では、ウィルスベクターを用いて、疾患関連遺伝子を培養ニューロンや培養グリアに導入し、小胞体ストレス、ユビキチン・プロテアソーム系、オートファジーなどの阻害薬添加や RNAi を組み合わせることにより異常蛋白の蓄積を誘導し、免疫細胞化学染色による細胞内局在特定とウェスタンブロッティングを含む蛋白化学的手法により分子量の異なる蛋白断片の分析を行うとともに、アポトーシス、オートファジー過剰起因性細胞死、オートファジー不全起因性細胞死、ネクロトーシス、パータナトスなどの新規プログラム細胞死が起こっているかどうかについても解析する。これらから得られる知見は、創薬に繋がるものと期待される。
(5) 福山型先天性筋ジストロフィーの責任遺伝子fukutinの機能分析
福山型先天性筋ｼﾞｽﾄﾛﾌｨｰは、横紋筋のみならず中枢神経系を侵す。これらに共通する細胞膜と細胞外基質との接合異常は fukutin の遺伝子変異にもとづくとの立場から、当教室では、剖検脳、動物脳および培養細胞を用いて、本物質がニューロンやグリアの増殖、分化、変性などにも関わる知見を集積してきた。今後は、RNAi やシグナル伝達阻害実験などを取り入れて、fukutin 蛋白の多彩な機能を明らかにしたいと考えている。
(6)甲状腺癌の進展機構の解明
甲状腺癌のうち、乳頭癌はリンパ行性に転移しやすく、濾胞癌は血行性に転移しやすい。この違いが何に由来するかは、いまだ明らかにされていない。当教室では、外科的に切除された甲状腺癌組織や乳頭癌ならびに濾胞癌に由来する培養細胞株を用い、形態学的ならびに定量的な手法を駆使して、転移様式の違いをもたらすメカニズムを解析している。
心筋梗塞や脳梗塞をもたらす動脈硬化性の動脈閉塞は、先進国でがん全般に匹敵する死亡原因となっている。その動脈閉塞の主因となるプラーク不安定化は、脂質コアの増大と線維性被膜の菲薄化が特徴であるが、それがなぜ起きるかはわかっていない。線維性被膜の主成分である平滑筋は、これまで一様に脱分化状態であると考えられてきたが、我々は、その平滑筋の分化度には差異があり、プラークが不安定化した際にはより脱分化した状態であることを見出した。今後は、この平滑筋の脱分化がプラーク不安定化の原因なのか、もしくは脂質コアとの相互作用があるのかについて解明していき、プラーク不安定化の予防・診断・治療に貢献していきたい。
(2) 多能性幹細胞由来未熟奇形腫の分化誘導
ES細胞・iPS細胞といった多能性幹細胞を分化誘導させて、移植可能な組織・臓器を形成するという目標は、未だ細胞レベルの結果にとどまっている。一方で、多能性幹細胞を免疫不全マウスに移植して形成される未熟奇形腫は、悪性腫瘍であるため、移植用としては注目されていない。我々は、こうした未熟奇形腫が、担がん宿主に抗がん剤を腹腔内投与すると、分化した成熟奇形腫に変化する現象を見出した。今後はこの手法を洗練させ、望んだ組織・臓器への分化誘導法を探求していきたい。
(3) 新規治療戦略へ向けた癌代謝制御メカニズムの解明
近年、癌に特徴的な現象として、好気的条件下での解糖系亢進（ワールブルグ効果）や脂質・アミノ酸・核酸合成亢進といった代謝系のリプログラミングが注目されている。これら癌代謝と呼ばれる現象は癌細胞の生存に有利に働くと予想されているが、その制御機序および癌の病態における意義は未だ不明な点が多い。これまでに我々は、細胞内代謝のキープレイヤーとして知られるmTOR複合体が癌代謝の制御に関して中心的な役割を果たしているという新知見を報告してきた。この特徴的な代謝現象の基盤となる分子メカニズムを詳細に検討し、癌の病態における癌代謝の関与の全容を明らかにすることで、現在有効な治療法が少ない悪性脳腫瘍に対する治療戦略へ繋げることを目標とし、分子生物学的手法および包括的OMICS解析を用いて研究を進めている。
(4) 神経組織構成細胞培養系における神経変性疾患関連遺伝子産物の蓄積と毒性の機構解明
過去20年の間に、神経変性疾患病巣細胞に蓄積する異常蛋白が次々に同定されてきた。しかし、異常蛋白の蓄積機構と毒性による細胞死誘導機構の全容はいまだ明らかでにされていない。本研究では、ウィルスベクターを用いて、疾患関連遺伝子を培養ニューロンや培養グリアに導入し、小胞体ストレス、ユビキチン・プロテアソーム系、オートファジーなどの阻害薬添加や RNAi を組み合わせることにより異常蛋白の蓄積を誘導し、免疫細胞化学染色による細胞内局在特定とウェスタンブロッティングを含む蛋白化学的手法により分子量の異なる蛋白断片の分析を行うとともに、アポトーシス、オートファジー過剰起因性細胞死、オートファジー不全起因性細胞死、ネクロトーシス、パータナトスなどの新規プログラム細胞死が起こっているかどうかについても解析する。これらから得られる知見は、創薬に繋がるものと期待される。
(5) 福山型先天性筋ジストロフィーの責任遺伝子fukutinの機能分析
福山型先天性筋ｼﾞｽﾄﾛﾌｨｰは、横紋筋のみならず中枢神経系を侵す。これらに共通する細胞膜と細胞外基質との接合異常は fukutin の遺伝子変異にもとづくとの立場から、当教室では、剖検脳、動物脳および培養細胞を用いて、本物質がニューロンやグリアの増殖、分化、変性などにも関わる知見を集積してきた。今後は、RNAi やシグナル伝達阻害実験などを取り入れて、fukutin 蛋白の多彩な機能を明らかにしたいと考えている。
(6)甲状腺癌の進展機構の解明
甲状腺癌のうち、乳頭癌はリンパ行性に転移しやすく、濾胞癌は血行性に転移しやすい。この違いが何に由来するかは、いまだ明らかにされていない。当教室では、外科的に切除された甲状腺癌組織や乳頭癌ならびに濾胞癌に由来する培養細胞株を用い、形態学的ならびに定量的な手法を駆使して、転移様式の違いをもたらすメカニズムを解析している。
スタッフ紹介
教授・基幹分野長：倉田 厚（担当テーマ (1) (2)）
准教授：山本 智子（担当テーマ (5)）
准教授：増井 憲太（担当テーマ (3)）
准講師：加藤 陽一郎（担当テーマ (4) (6)）
准教授：山本 智子（担当テーマ (5)）
准教授：増井 憲太（担当テーマ (3)）
准講師：加藤 陽一郎（担当テーマ (4) (6)）
