東京女子医科大学

2022年12月28日 【プレスリリース】新発見！CRMP1遺伝子の変異がもたらす神経発達障害の機序を解明

Point 　 ○ 東京女子医科大学・生化学分野の新敷信人助教、瀧澤光太郎助教、中村史雄教授の研究グループは、ドイツ・シャリテー・ベルリン医科大学、中国・広州医科大学との共同研究により、神経系に発現するCRMP1遺伝子のミスセンス変異が神経発達障害をもたらすことを新たに見出しました。 　 １．３名の神経発達障害の患者さんにCRMP1遺伝子のミスセンス変異を見出しました。 ２．種を越えて高度に保存されたアミノ酸にミスセンス変異が生じていました。 ３．ミスセンス変異はCRMP1タンパク質の多量体形成を阻害し、神経細胞の発達を抑制しました。 ４．変異CRMP1の複合体形成を促進させて、神経発達障害を回復できる可能性があります。

Ⅰ　研究の背景と経緯

　神経発達に関与する遺伝子の変異が様々な精神・神経疾患の原因となりうることが、マウス等のモデル生物の実験から示されています。しかしヒト神経発達に関わる疾患において特定の遺伝子の変異が示されたものはまだごく一部に限られます。私たちは今までに神経発達に関わる様々な分子の機能を培養神経細胞やノックアウトマウスを用いて明らかにしてきました。そのような分子の１つであるCollapsin Response Mediator Protein 1 (CRMP1)のチロシンリン酸化が、神経細胞の樹状突起形成に関わることを2021年に報告しています (Kawashima T et al, J Neurochem 2021)。今回、本学はドイツおよび中国の研究者と協力して、神経発達障害の患者さんにおいて見出されたCRMP1遺伝子の変異が、神経突起の伸長に影響を及ぼすことを明らかにしました。



Ⅱ　研究の内容

Point 　 ○ Researchers at the Charité - University Medicine Berlin, Guangzhou Medical University, and Tokyo Women’s Medical University found that the de novo missense variations of neuronally expressing CRMP1 cause neurodevelopmental disorders. 　 １．Missense variations of CRMP1 have been identified in three neurodevelopmental patients. ２．The variations occurred in the highly conserved amino acids in CRMP1. ３．The variations disrupted the oligomer formation of CRMP1. ４．Overexpression of the CRMP1 variants in cultured neurons suppressed neurite outgrowth.

Ⅰ　Background

　It has been suggested that the variations of the genes involving in neural development could cause neurodevelopmental and/or psychiatric disorders using model animals including gene-targeted mice. However, the relation of human neurodevelopmental diseases and the variation of monoallelic gene is largely unknown. We, the members of Department of Biochemistry in Tokyo Women’s Medical University, have revealed that the functions of various molecules involving in neural development using primary-cultured neurons and knockout animals. We have recently reported that the tyrosine phosphorylation of Collapsin Response Mediator Protein 1 (CRMP1) regulates the dendritic development of cortical neurons (Kawashima T et al, J Neurochem 2021). Here, the group of researchers including Charité - University Medicine Berlin, Guangzhou Medical University, and Tokyo Women’s Medical University, identified the de novo variations of CRMP1 in the patients of neurodevelopmental disorder and found that the variations affect the neurite outgrowth of cortical pyramidal neurons.



Ⅱ　Findings

2022年12月23日 【プレスリリース】筋疾患研究に有用な多層型ヒト骨格筋組織モデルと収縮力計測システムを新開発

公表ポイント 　 東京女子医科大学・先端生命医科学研究所の高橋宏信講師と清水達也教授のグループは、慶應義塾大学薬学部の長瀬健一准教授のグループと共同で高い収縮力を持つヒト骨格筋組織モデルを作製する技術を開発しました。さらに収縮力を定量的に計測できるシステムと組み合わせることにより、特定の薬剤が筋に及ぼす影響を収縮力変化から読み解くことができる技術を開発しました。 　 １．構造的・機能的に生体を模倣した精度の高いヒト筋組織の作製に成功しました。 ２．独自の細胞シート積層化技術を駆使した高い収縮力を持つ筋組織を構築しました。 ３．筋組織モデルは、筋収縮の変化を定量的に計測することが可能なシステムに適応しています。 ４．薬剤により筋の収縮力が増加・減少する様子を筋組織モデルで生体外に再現できます。 ５．将来的に筋疾患に対する創薬研究に有用な筋組織モデル・収縮力計測システムとして期待されます。

Ⅰ　研究の背景と経緯

　筋ジストロフィーなどの進行性の筋力低下を引き起こす難治性筋疾患は症状が進行すると患者の生活に大きく影響を及ぼします。そのためかねてより治療法の確立が強く求められておりました。
　しかし根本的な治療法のない筋疾患のメカニズムを解明し有効な治療法を開発するためには、従来の動物実験では得られない新たな知見を得ることができるツールが必要です。そこで近年、生体組織を人工的に再現する組織工学技術が発展したことにより、生体を模倣した筋組織モデルの開発に大きな期待が寄せられて参りました。
　特に、動物実験だけではヒトに対する薬剤の影響を知ることができないため、ヒトの筋細胞から成長させた筋組織を作り上げることで、創薬研究の初期段階からヒトの筋に対する作用を知ることができると期待されています。しかしながら、動物細胞に比べてヒト細胞は生体外で成長しにくいため、筋として最も重要な収縮する能力が十分に備わっているヒト筋組織をモデルとして使用した筋疾患の研究は世界的にも未だに非常に少ないといったことが現状です。
　この度本件の研究グループは、先端生命医科学研究所の独自の組織工学手法を応用し、収縮機能を有するヒト筋組織モデルを作製する手法を新たに開発しました。さらに収縮力を定量的に計測できるシステムと組み合わせることで、薬剤の影響によって収縮力が増加・減少する様子をモニタリングできる技術を開発することにも成功しました。


Ⅱ　研究の内容

2022年12月22日 ベルギーブリュッセル自由大学学長が本学をご訪問されました

12月6日（火）、ベルギーのAstrid王女率いる訪日団の一員として来日されたProf. Annemie Schaus, Rector of ULB（ブリュッセル自由大学学長）、Prof. Marius Gilbert, Vice Rector of research and valorization（ブリュッセル自由大学研究・評価担当副学長）他国際交流担当1名が本学に来校されました。
ブリュッセル自由大学は、1834年に創立されたベルギーの名門国立大学であり、本学は1999年に協定締結以来、23年もの長きにわたり友好な交流を続けております。この度も本学の教育プログラムのご紹介やディスカッションを通して、今後は大学院レベルでの学術交流を行っていくことを双方で確認いたしました。
本学とブリュッセル自由大学の学生・研究者間の交流の一層の発展が期待される機会となりました。