東京女子医科大学

Point 　 ○ 東京女子医科大学・生化学分野の新敷信人助教、瀧澤光太郎助教、中村史雄教授の研究グループは、ドイツ・シャリテー・ベルリン医科大学、中国・広州医科大学との共同研究により、神経系に発現するCRMP1遺伝子のミスセンス変異が神経発達障害をもたらすことを新たに見出しました。 　 １．３名の神経発達障害の患者さんにCRMP1遺伝子のミスセンス変異を見出しました。 ２．種を越えて高度に保存されたアミノ酸にミスセンス変異が生じていました。 ３．ミスセンス変異はCRMP1タンパク質の多量体形成を阻害し、神経細胞の発達を抑制しました。 ４．変異CRMP1の複合体形成を促進させて、神経発達障害を回復できる可能性があります。

Ⅰ　研究の背景と経緯

　神経発達に関与する遺伝子の変異が様々な精神・神経疾患の原因となりうることが、マウス等のモデル生物の実験から示されています。しかしヒト神経発達に関わる疾患において特定の遺伝子の変異が示されたものはまだごく一部に限られます。私たちは今までに神経発達に関わる様々な分子の機能を培養神経細胞やノックアウトマウスを用いて明らかにしてきました。そのような分子の１つであるCollapsin Response Mediator Protein 1 (CRMP1)のチロシンリン酸化が、神経細胞の樹状突起形成に関わることを2021年に報告しています (Kawashima T et al, J Neurochem 2021)。今回、本学はドイツおよび中国の研究者と協力して、神経発達障害の患者さんにおいて見出されたCRMP1遺伝子の変異が、神経突起の伸長に影響を及ぼすことを明らかにしました。



Ⅱ　研究の内容

Point 　 ○ Researchers at the Charité - University Medicine Berlin, Guangzhou Medical University, and Tokyo Women’s Medical University found that the de novo missense variations of neuronally expressing CRMP1 cause neurodevelopmental disorders. 　 １．Missense variations of CRMP1 have been identified in three neurodevelopmental patients. ２．The variations occurred in the highly conserved amino acids in CRMP1. ３．The variations disrupted the oligomer formation of CRMP1. ４．Overexpression of the CRMP1 variants in cultured neurons suppressed neurite outgrowth.

Ⅰ　Background

　It has been suggested that the variations of the genes involving in neural development could cause neurodevelopmental and/or psychiatric disorders using model animals including gene-targeted mice. However, the relation of human neurodevelopmental diseases and the variation of monoallelic gene is largely unknown. We, the members of Department of Biochemistry in Tokyo Women’s Medical University, have revealed that the functions of various molecules involving in neural development using primary-cultured neurons and knockout animals. We have recently reported that the tyrosine phosphorylation of Collapsin Response Mediator Protein 1 (CRMP1) regulates the dendritic development of cortical neurons (Kawashima T et al, J Neurochem 2021). Here, the group of researchers including Charité - University Medicine Berlin, Guangzhou Medical University, and Tokyo Women’s Medical University, identified the de novo variations of CRMP1 in the patients of neurodevelopmental disorder and found that the variations affect the neurite outgrowth of cortical pyramidal neurons.



Ⅱ　Findings