東京女子医科大学

 

ー研究成果のポイントー　
・指定難病、抗好中球細胞質抗体関連血管炎に関連する一塩基多型注１を新たに発見しました。
・上記血管炎における間質性肺疾患合併リスクにはMUC5B遺伝子多型が関連していることが分かりました
・間質性肺疾患合併の分子機構の解明、診断・治療法の開発に結びつくことが期待されます。
 

国立大学法人筑波大学 医学医療系　川﨑綾助教、土屋尚之教授、難波菜摘（医療科学類生）、東京女子医科大学医学部膠原病リウマチ内科　針谷正祥特任教授らの研究グループは、厚生労働科学研究費「難治性血管炎に関する調査研究」班(JPVAS)参加施設を中心とする多施設共同研究により、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎における間質性肺疾患合併に、mucin 5Bをコードする遺伝子(MUC5B)のプロモータ領域に位置する一塩基多型(SNP)rs35705950Tアリル注２が関連することを見いだしました。 このSNPは、特発性肺線維症、関節リウマチにおけるILD合併との関連が報告されておりますが、ANCA関連血管炎における間質性肺疾患との関連の報告は本研究が初めてになります。 膠原病における間質性肺疾患は、予後に重要な影響を及ぼす難治病態であり、有効性の高い治療法が確立していません。本研究成果は、将来的に、間質性肺疾患合併の分子機構の解明、創薬の分子標的の同定、分子標的薬に対する薬剤応答性予測のためのバイオマーカーの開発に結びつくことが期待されます。   本研究の成果は、2019年2月１５日（日本時間９時）付”Annals of the Rheumatic Diseases”にOnline　First版が公開される予定です。   * 本研究は、国立研究開発法人　日本医療研究開発機構(AMED)が助成する難治性疾患研究開発事業・「難治性血管炎診療のCQ解決のための多層的研究（研究期間：平成30年度）」「難治性血管炎診療のエビデンス構築のための戦略的研究（研究期間：平成27～29年度）」「ANCA関連血管炎の新規治療薬開発を目指す戦略的シーズ探索と臨床的エビデンス構築研究（研究期間：平成27～29年度）」の支援を受けて実施されました。

 

１．研究の背景　

抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎(AAV)は、高齢者に多く、腎障害や間質性肺疾患、肺出血などを主な症状とする全身性小型血管炎で、指定難病です。血液検査で、白血球の一種である好中球の細胞質に対する自己抗体(抗好中球細胞質抗体、ANCA)が検出されることがその特徴で、近年、患者数が増加しています。臨床症状により、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(EGPA)に分類されるほか、ANCAの種類により、MPO(myeloperoxidase)-ANCA陽性群(MPO-AAV)、PR3 (proteinase 3) -ANCA陽性群(PR3-AAV)に分類されます。MPO-AAVには、MPAの大部分と、GPAとEGPAの一部が含まれます。
これまでに、厚生労働科学研究費「難治性血管炎に関する調査研究」班(JPVAS)を中心とする研究により、日本人集団では、ヨーロッパ系集団と異なり、MPA、MPO-AAVが多くを占めること[1]、ヨーロッパ系集団と比較して、間質性肺疾患(ILD)の合併率が顕著に高いこと[2]、などの特徴が認められています。膠原病全般においてILD合併は予後に重大な影響を与える病態ですが、有効性の高い治療法が確立していないため、創薬の分子標的やバイオマーカーの同定が求められています。
最近、筑波大学グループが参加した国際共同研究により、関節リウマチにおけるILDの合併には、特発性肺線維症における疾患感受性遺伝子であり、肺における主要な分泌型ムチンであるmucin 5Bをコードする遺伝子でもある(MUC5B)のプロモータ領域に位置する一塩基多型(SNP) rs35705950のTアリルが関連することが報告されました[3]。
以上の背景に基づき、本研究では、日本人集団AAVにおけるILD合併にMUC5B rs35705950が関連するか否かの解析を行いました。
 

２．研究内容と成果